I decennier har amyloidhypotesen dominerat forskningen kring Alzheimers sjukdom. Teorin beskriver hur en ökad utsöndring av beta-amyloid leder till bildandet av plack, giftiga kluster av skadade proteiner mellan celler, som så småningom leder till neurodegeneration.
Forskare vid Lunds universitet presenterar nu en studie som omkullkastar detta antagande.
Forskningsresultaten leder istället till en motsatt hypotes som visar att det i själva verket är hjärncellernas oförmåga att utsöndra beta-amyloid som är kärnan i sjukdomsutvecklingen vid Alzheimers sjukdom.
Professor Gunnar Gouras, senior forskare för studien, hoppas att de överraskande upptäckterna kan bidra till att styra forskningsfältet i en ny riktning.
- De många forskare och läkemedelsföretag som utför screening för substanser som avser att minska utsöndrandet av beta-amlyloid har fått det om bakfoten. Problemet är snarare det motsatta, att det inte utsöndras. För att finna roten till sjukdomen måste vi nu istället fokusera på denna kritiska intracellulära ansamling av beta-amyloid.
Studien, som publiceras i oktobernumret av Journal of Neuroscience, visar på en ökning av oönskad intracellulär beta-amyloid, något som inträffar tidigt i de undersökta sjukdomsmodellerna. Ansamlingen av beta-amyloid inuti hjärncellen kopplas här till förlusten av normal funktion att utsöndra beta-amyloid. I motsats till den dominerande amyloidhypotesen, där aggregerad extracellulär beta-amyloid utpekas som boven i dramat, visar studien att det är den minskade utsöndringen av beta-amyloid som inleder sjukdomsförloppet. Skadan på hjärncellerna, orsakad av ansamlingen av giftig beta-amyloid inne i cellen, tros alltså vara ett försteg till bildandet av plack, den ledande biomarkören för Alzheimers sjukdom.
- Vi visar att ansamlingen av giftig intracellulär beta-amyloid är ett av de tidigaste skeendena i Alzheimers sjukdom, något som uppstår innan bildandet av plack. Våra experiment visar tydligt på en minskad utsöndring av beta-amyloid. Detta beror förmodligen på att cellens ämnesomsättning och utsöndringsvägar störs på något sätt, vilket leder till att beta-amyloid ackumuleras inne i cellen i stället för att utsöndras naturligt, säger Davide Tampellini, försteförfattare av studien.
Teorin om tidig ackumulering av beta-amyloid inuti hjärncellen leder också till en alternativ förklaring för uppkomsten av plack. När oönskat beta-amyloid börjar staplas inne i cellen lagras det också i synapserna. När de inte längre kan stå emot ökande mängder av den giftiga peptiden går membranet sönder och avfallet släpps ut i utrymmet mellan cellerna. Bildandet av nya plack inleds sedan när andra amyloider börjar klibba samman med det giftiga peptidavfallet.
Studien publicerad i Journal of Neuroscience:
”Impaired β-Amyloid Secretion in Alzheimer's Disease Pathogenesis”
Länk: http://www.jneurosci.org/content/31/43/15384.full
